familial Mittelmeerfieber: Genotypus und Phänotypus? s.özen

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familial Mittelmeerfieber: Genotypus und Phänotypus? s.özen

Mesajgönderen Birsel tarih Çrş Eki 04, 2006 6:44 pm

Bericht
J NEPHROL 2006; 19:104 - 107
Zwei Schwestern mit familial Mittelmeerfieber: Mangel an Wechselbeziehung zwischen Genotypus und Phänotypus?
S. Kutlay1, S. Sengul1, K. Keven1, S. Erturk1, B. Erbay1


Universitäts1ankara schule von Medizin, Abteilung der Nephrologie, Ankara - die Türkei
AUSZUG: Familial Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal rückläufige Störung, die durch Angriffe des Fiebers und des serositis gekennzeichnet wird. Die wichtigste Komplikation von FMF ist Nierenamyloidosis, das die Prognose feststellt. Das Gen, welches die Krankheit (MEFV) kodiert wird auf dem 16. Chromosom gekennzeichnet. Die allgemeinsten MEFV Veränderungen sind M694V, M680I, V726A und M694I, die auf exon 10 und E148Q gelegen auf exon 2 gelegen sind. Leider ist Genotypusphänotypus Wechselbeziehung nicht gut eingerichtet und es gibt unerklärte ethnische Unterschiede bezüglich der amyloidosis Rate. Wir berichten über zwei Schwestern mit einem allgemeinen Genotypus (M694V/M694V) darstellend mit unterschiedlichen phänotypischen Eigenschaften: ein Beschweren der zeitweiligen Abdominal- Schmerz, der Arthritis und des Fiebers, während das andere unter zeitweiligem pleuritis und Fieber während der Angriffe litt. Die Beobachtung der unterschiedlichen phänotypischen Darstellungen mit einem allgemeinen Genotypus in zwei Familie Mitgliedern zeigt, daß unterschiedliche Phänotypen nicht durch bestimmte Veränderungen erklärt werden können. Um die Wechselbeziehung zwischen den genotypischen und phänotypischen FMF Varianten zu verstehen sollte das Bestehen der komplizierten Allele, Modifizierfaktororte, genetische Uneinheitlichkeit und mögliche epigenetic Faktoren weitgehend studiert werden.
Schlüsselwörter. FMF, Amyloidosis, Genotypus
Einleitung

Familial Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal rückläufige Krankheit, die hauptsächlich die Bevölkerung beeinflußt, die das Mittelmeerbassin (1, 2) umgibt. Es tritt überwiegend in den Türken, in den Armenians, in den Arabern und in den Sephardic Juden auf. Jedoch sind sporadische Fälle in den Ashkenazi Juden, in italienisch, in Polen, in den Deutschen und in anderen ethnischen Gruppen (3) berichtet worden. Die Krankheit wird durch rückläufige Angriffe des Fiebers und des Peritonitis, pleuritis, Arthritis oder Erysipel-wie Erythema gekennzeichnet. Die wichtigste Komplikation von FMF ist amyloidosis, das die Prognose (2) feststellt. Regelmäßige tägliche prophylactike Behandlung mit Colchicinen verhindert Angriffe bei den meisten Patienten und die Entwicklung von amyloidosis bei fast allen Patienten mit FMF (4). Eine breite Veränderung der Schwierigkeit von FMF ist bei unterschiedlichen Patienten (5) gemerkt worden. Diese variable klinische Darstellung der Krankheit hat mit dem Einfluß von zusammengehangen
Klimafaktoren, Hintergrundgene und unterschiedliche Veränderungen im Krankheit-verursachenden Gen. Zeichen und Symptome verbanden mit strengerer Krankheit einschließen ein früheres Alter des Angriffes, höhere Frequenz von Angriffen, Arthritis (besonders langwierige Arthritis), das Auftreten von Erysipel-wie Erythema und die höheren Dosen der täglichen Colchicine, die erfordert wurden, um die Krankheit (6) zu steuern.


Falldarstellung

A umkleiden

Eine 20 Einjahresfrau (A umkleiden), das zu unserer Klinik für die Untersuchung wegen eines symmetrischen ödems in den untereren Extremitäten zugelassen wurde, beschrieb Fieberangriffe und gemeinsame Beanstandungen vom Alter von 8 Jahren, die gelegentlich von den Abdominal- Schmerz begleitet wurden. Die Angriffe traten normalerweise über 2-4 Tagen auf. Ihre gemeinsamen Beanstandungen waren entweder in Form von aufrichtiger Arthritis oder artralgia im Knöchel oder in den Knieverbindungen. Obgleich ihr lokaler Arzt die Diagnose als akutes rheumatisches Fieber bildete und Prophylaxis mit Penicillin vorschrieb, wiederkehrten ihre Beanstandungen. Auf Aufnahme A umkleiden hatte normalen Blutdruck, markiertes ödem und ein Latten-, wächsernes Aussehen. Sie hatte normale komplette Blutbild- und Serumkreatininniveaus und Serumalbumin von 2.0 g/dL; 24 Stunde Urinansammlung deckte einen 6.2 g täglichen Proteinverlust auf. Serumcholesterin- und -triglyzeridniveaus wurden milde erhöht. Akut-Phase Reaktionsmittel wurden, mit einer Erythrozytsedimentbildungrate (ESR) von 52 mm/hr, C-reagierendes Protein (CRP) von 21 mg/dL und Serumfibrinogen von 432 mg/dL erhöht. Serumergänzung Niveaus waren normal. Tests für antinuclear, DNA Anti-ds und Anti-
zellplasmatische Antikörper des Neutrophil waren negativ. Prüfung eines Nierenbiopsieprobestücks mit Lichtmikroskopie zeigte die eosinophylic, formlosen Ablagerungen im mesangial Bereich der Gefäßknäuel (Feige 1); auch waren die charakteristische apfelgrüne Doppelbrechung mit polarisiertem Licht und das orangerote Beflecken mit der Kongo dem Rot sichtbar und schlugen Nierenamyloidosis vor.



Feige 1
Abschnitt der Niere sickerte mit formlosem rosafarbenem befleckendem Material, (hematoxylin und Eosin), x200 ein.

Immunohistochemical Studien mit Antikörpern zu AA (Dako 1/50) ein Streptavidin-Biotinperoxydase System (Zymed) verwendend deckten AA Art stârkeartige Absetzungen auf (Feige 2). Auswertung für Veränderungen im MEFV Gen (exon 10, wurde durch das Denaturieren von Steigunggelelektrophorese analysiert, und exon 2 wurde durch Beschränkung Endonuclease-Enzymverdauung analysiert), zeigte, daß der Patient für die M694V Veränderung homozygous war. Colchicin wurde an einer täglichen Dosis von Magnesium 1.5 vorgeschrieben. Obgleich ihre Angriffe, die mit Behandlung behoben wurden, sie hartnäckiges hatten, waren nephrotisches Syndrom und die Diagnose das Amyloid-osis, das zu FMF zweitens ist. Familie Mitglieder wurden auch ausgewertet.



Feige 2
Abschnitt der Niere, die AA amyloidosis zeigt, befleckte mit dem Immunoperoxidase-konjugierten Antiserum, das gegen SAA, x200 verwiesen wurde.




Fall B

A umkleiden hatte zwei Schwestern und eine von ihnen, am Alter von 22 (Fall B), hatte eine Geschichte des Eintritts zu einem anderen Krankenhaus 1 Jahr vorher mit Fieber und Recht versah Schmerz in der Brust mit Seiten. Entsprechend den Krankenhausaufzeichnungen von Fall B, gab PA Brustradiographie pleuritis im rechten Thorax frei. Behandlung mit Antibiotika lag am Begleiten des Fiebers und des Leukocytosis eingeleitetes. Ihre Körpertemperatur, die zum Normal am 3. Tag zurückgebracht wurden, und flüssiges Zurückhalten in der PA Brustradiographie verschwanden 2 Wochen später. Fall B hatte eine Geschichte von Fieber, 3-4 mal ein Jahr, seit dem Alter von 10 Jahren. Sie wurde auch für MEFV Veränderungen für mögliches FMF überprüft. Bei der Aufwartung der genetischen Testergebnisse wurde sie wieder mit einem ähnlichen Fieberangriff und linken einem Schmerz in der Brust hospitalisiert, der verschlimmert wurde, indem man atmete. Es gab Erysipel-wie Erythema in den untereren Extremitäten bilateral. Ihre Körpertemperatur war 38.2°C., das akute Phase Reaktionsmittel erhöht wurden, mit einem ESR von 56 mm/Hg, CRP von 19 mg/dL und Serumfibrinogen von 602 mg/dL. Sie hatte kein proteinuria. PA Brustradiographie zeigte nach links mit Seiten versehenes pleuritis. Ihre Beanstandungen gingen spontan innerhalb 3 Tage zurück. Der Angriff wurde als mit Fieber darstellendes und pleurisy FMF angenommen. Sie wird gefunden, um für die M694V Veränderung homozygous zu sein. Serumamyloid A (SAA) die Polymorphien mit 1 Genen wurden mit Polymerase Kettenc$reaktionbeschränkung Fragment-Länge Polymorphie analysiert. Beide Schwestern hatten einen SAA1 a/b Genotypus.


Diskussion

FMF ist eine autosomal rückläufige Krankheit, die durch die rückläufigen Episoden des Fiebers begleitet vom sterilen Peritonitis, von der Arthritis, vom pleuritis und von einem typischen entzündlichen Hautausschlag benannt wird Erysipel-wie Erythema gekennzeichnet wird. Gestänge
zwischen dem Gen, das für FMF (MEFV) und dem kurzen Arm von Chromosom 16 war erster verantwortlich sind, gezeigt in 1992 (7) und Orthomogenität wurde für alle ethnischen Gruppen studierte (8) demonstriert. Vor kurzem ist das Gen, das FMF verursacht, (9) und vier allgemeine missense Veränderungen geklont worden, die in exon 10 gekennzeichnet werden. Vor kurzem, sind zusätzliche Veränderungen in exons 2, 3, 5 und 10 (10) gefunden worden. Demgegenüber wurde die V726A Veränderung in den ein wenig unterschiedlichen ethnischen Gruppen, einschließlich Ashkenazi Juden, in den Druzes, in den Armenians und in den Iraker-Juden beschrieben, in denen amyloidosis kleiner häufig gesehen wird. Dieses schlug vor, daß die V726A Veränderung für amyloidosis schützend sein könnte. Jedoch haben Yalcinkaya et al. gezeigt, daß das Vorhandensein der V724A Veränderung nicht die Entwicklung von amyloidosis (11) verhindert. Einiges studiert afrikanische jüdische FMF Nordpatienten hauptsächlich bedecken behauptete, daß es ein Verhältnis zwischen der Krankheitschwierigkeit und M694V homozygosity (12) gibt. Neue Reports von Israel zeigten eine Hochfrequenz der M694V Veränderung unter den Leuten, die unter amyloidosis leiden und stützten diese Idee (13). Zusätzlich wurde die M680I Veränderung, allgemein gesehen auf Armenians vorgeschlagen, mit einem milderen Phänotypus der Krankheit und der niedrigeren Frequenz von amyloidosis (14) verbunden zu sein. Entsprechend Daten von der türkischen FMF Arbeitsgemeinschaft, war die allgemeinste Genveränderung in den Türken M694V, gefolgt von M680I. Obgleich ihre Daten einige vorhergehende Entdeckungen stützten, waren die Resultate betreffend sind amyloidosis zu denen einiger anderer Studien (15) unvereinbar. Vor kurzem, ist eine erhöhte Gefahr von amyloidosis unter M694V homozygotes durch zwei unterschiedliche türkische Studien (16) berichtet worden. Alles in allem, dort sind kontroverse Reports über Genotypusphänotypus Wechselbeziehung und da Behandlung mit Colchicin hat drastisch die Naturgeschichte von FMF geändert und hat im wesentlichen das Vorherrschen von amyloidosis (4) verringert, ist es hart, spezifische Genotypen mit Krankheitäusserung zu verbinden, besonders wenn Behandlung an einem frühen Stadium (17) eingeleitet wird. Die Verbindung zwischen amyloidosis und MEFV Veränderungen scheint nicht, auf den Ersatz M694 begrenzt zu werden. Zusätzlich in einer Studie der Genetik der Patienten des Phänotypus II FMF, wurde es gefunden, daß die Verteilung von Veränderungen vorher berichteten FMF Patienten (18) ähnlich war. Dieses schlägt vor, daß Klima- oder andere Erbfaktoren auch Arbeiter in der Entwicklung von Sekundäramyloidosis in FMF sind. Mögliche Unterstützung für den Beitrag eines Klimafaktors kann in der Beobachtung gefunden werden, daß die Armenians, die in den US leben, ein sehr niedriges Vorherrschen von amyloidosis haben, während FMF Patienten, denen Phasen in Armenien eine höhere Frequenz dieser Komplikation (19) haben. Serumprotein-Familie Amyloid A (SAA) bekannt, um eine Anzahl von differential ausgedrückten apolipoproteins zu enthalten, die hauptsächlich in der Leber synthetisiert werden. Die Konzentration der akuten Phase SAA kann auf >1000-fold während der Entzündung sich erhöhen. Seine Empfindlichkeit wird in einigen Studien gezeigt, um Gleichgestelltes oder mehr als die von CRP zu sein; hartnäckig hohe SAA Niveaus werden mit rheumatischer Krankheittätigkeit, schneller Weiterentwicklung von Sekundäramyloidosis und schlechtem Resultat innen aufeinander bezogen
Patienten, die bestimmte chirurgische Interventionen durchmachen. Akute Phase isotypes menschlichen SAA werden bei zwei unterschiedlichen Orten, SAA1 und SAA2 kodiert. Es wird vorgeschlagen, daß die AA-Fäserchen, die in den Geweben niedergelegt werden, überwiegend von SAA1 A. abgeleitet werden, das neue Studien auf die Polymorphien von SAA als der genetische Hintergrund für amyloidogenesis gerichtet haben. Vor kurzem zeigten Cazeneuve et al. (20) in einer Gruppe armenischen Patienten mit FMF, daß der SAA a/a Genotypus mit einer 7fach erhöhten Gefahr für das Nierenamyloidosis verbunden ist, das mit anderen Genotypen SAA1 verglichen wird. Es wurde gezeigt, daß der Genotypus SAA1 entweder nicht mit Angriff Phänotypus oder MEFV Genotypus (20) aufeinander bezogen wird. Das Vorhandensein des SAA1 a/b Genotypus in beiden Schwestern prüft den Einfluß der unterschiedlichen Klima- und Erbfaktoren im amyloidogenesis.
The phenotypic presentation of the two sisters bearing the same genotype was different. The FMF diagnosis with signs of amyloidosis in the first patient led to an earlier diagnosis in the sister. Given that both sisters were of similar age at the first FMF clinical manifestations, had the same genotype, and were not treated by colchicine, the development of amyloidosis at an early stage in only one of them is another sign of phenotypic variation. Different phenotypes in two sisters with the same genotype and environmental factors show that additional genetic factors also contribute to the clinical course. Observations of the different FMF manifestations and the frequency of amyloidosis in patients with the same genotype support this suggestion. Therefore, the simple concept of a phenotype-genotype correlation is doubtful and further reports could change our understanding of the clinical progression of FMF (3)





Address for correspondence:
Sim Kutlay, M.D.
Hayalim Sokak, 17
Angora Evleri
Beysukent, Ankara, Turkey
skutlay@hotmail.com
REFERENCES



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3. Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever (FMF) and renal AA amyloidosis - phenotype-genotype correlation, treatment and prognosis. J Nephrol 2003; 16: 431-4.
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