FMF

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FMF

Mesajgönderen Birsel tarih Çrş Eki 04, 2006 6:39 pm

Klinisches Bild

Ø FMF ist durch rezidivierende Fieberschübe mit begleitender Polyserositis und dem Risiko der Entwicklung einer Amyloidose charakterisiert (7, 10, 38, 77, 79).

Ø Die Fieberschübe treten meist spontan ohne erkennbare Ursache auf, einige Patienten berichten allerdings über auslösende Faktoren, wie beispielsweise Infektionen, Stress, Menstruation oder körperlicher Belastung.

Ø In 90 Prozent der Fälle liegt das Alter bei Erstmanifestation vor dem zwanzigsten Lebensjahr (10, 79).

Ø Die Fieberschübe dauern in der Regel sechs Stunden bis drei Tage und werden meist von schmerzhaften Symptomen einer Serositis begleitet. Diese manifestiert sich als Peritonitis, wie beispielsweise einem akuten Abdomen (95 Prozent der Fälle), als asymmetrische Monoarthritis der großen Gelenke mit oder ohne Erguss (45 bis 75 Prozent der Fälle) oder als einseitige Pleuritis (30 Prozent der Fälle). Seltener findet sich eine Sakroiliitis, Polyarthritiden kleiner Gelenke, Perikarditis, Myalgien oder eine Beteiligung des Skrotums (7, 28, 47, 79)
Weiterhin kann eine erysipelähnliche Hauteffloreszenz auftreten, die meistens an Unterschenkeln oder Fußrücken lokalisiert ist (56). Oft lässt sich auch im Intervall sonographisch eine leichte Vergrößerung von Leber und Milz nachweisen.

Ø Die Amyloidose betrifft meist die Nieren und kann unbehandelt über ein nephrotisches Syndrom zur Urämie führen. Amyloidablagerungen mit Funktionsstörungen werden auch kardial, gastrointestinal, in Schilddrüse, Milz oder Hoden gefunden (10). Es wurde auch von einem klinischen Phänotyp 2 berichtet, bei dem sich eine Amyloidose ohne Fieberepisoden entwickelt (79).

Laborbefunde

Bei FMF-Patienten werden im Krankheitsschub unspezifische Entzündungszeichen gefunden. Eine Leukozytose mit Neutrophilie wird von einem Anstieg der Akute-Phase-Proteine wie beispielsweise des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Serumamyloid A (SAA) begleitet. Ein nephrotisches Syndrom mit Proteinurie von mehr als 0,5 g pro Tag oder ein Anstieg renaler Retentionswerte spricht für eine schwere Nierenfunktionsstörung, verursacht durch eine fortgeschrittene Amyloidose. Im Frühstadium einer Nierenamyloidose ist oftmals nur eine Mikroalbuminurie von mehr als 20 mg/L auffällig. Die Diagnose kann in Abhängigkeit von den betroffenen Organen durch Biopsie mit Nachweis des Amyloids in der Kongorot-Färbung bestätigt werden. Eine Nierenbiopsie sollte allerdings wegen der Gefahr einer Nachblutung vermieden werden.

Therapie

Seit 1972 steht mit Colchizin eine wirksame Therapie zur Verfügung (34). Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurden in unabhängigen Studien belegt (17, 35, 93, 95). Die Colchizintherapie muss kontinuierlich und lebenslang zur Anfallsprophylaxe und zur Verhinderung der Amyloidose durchgeführt werden. Vor diesem Hintergrund wird meist empfohlen, die Colchizintherapie bei Frauen und Männern auch bei einem Kinderwunsch fortzusetzen, bei Frauen darüber hinaus in der Gravidität und während der Laktation (7, 11, 68, 95). Teratogene Schädigungen wurden untersucht, aber bislang nicht beobachtet (12). Allerdings wurden kürzlich in einer Gruppe von 444 behandelten Schwangeren zwei Fälle von kindlicher Aneuploidie (eine Trisomie 21, ein Klinefelter-Syndrom) beobachtet, sodass eine Empfehlung zur Amniozentese bei Colchizintherapie der Mutter oder des Vaters diskutiert wurde (7, . Aufgrund der unsicheren Evidenz für ein Behandlungsrisiko, der Risiken einer Amniozentese und zunehmender Sensitivität von Ultraschalluntersuchungen scheint aber eine sorgfältige Ultraschalluntersuchung des Fetus (unter anderem Erst-Trimester-Screening) durch einen ausgewiesenen Untersucher gegebenenfalls sinnvoller. Komplette oder partielle Remissionen der Anfälle werden bei 65 Prozent beziehungsweise 30 Prozent der Patienten erreicht, nur fünf Prozent sprechen nicht an (95). Inwieweit mangelnde Therapieerfolge durch unregelmäßige Medikamenteneinnahme bedingt sind, ist ungeklärt. Bei partiellem Ansprechen auf die Therapie verlaufen die Anfälle meist kürzer und milder, und es scheint trotzdem ein guter Schutz vor Amyloidose zu bestehen (55). Da ein Therapiebeginn während eines Anfalls diesen nur abschwächen und abkürzen kann, sollten eventuell nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac eingesetzt werden. Unter einer Colchizintherapie kann sich eine beginnende Proteinurie wieder bessern, die eingetretene Amyloidose bleibt aber unbeeinflusst (55, 94). Die Colchizindosis muss klinisch und individuell nach Ansprechen und Auftreten von unerwünschten Wirkungen über Monate ermittelt werden. Als Einstiegsdosis bei Erwachsenen gilt 1 mg Colchizin pro Tag, bei Kindern 0,5 bis 1,0 mg (7). Die bei Erwachsenen langfristig benötigte Dosis liegt zwischen 0,5 mg und 2 mg, in der Regel bei 1 mg pro Tag (7). In der Schwangerschaft sollte die Colchizindosis möglichst auf 0,5 mg bis 1 mg täglich gesenkt werden (7). Da die Elimination von Colchizin sowohl renal als auch hepatisch verläuft (52), sollten diese Organfunktionen kontrolliert werden.
An unerwünschten Medikamentenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion oder Therapiepause zwingen, treten am häufigsten gastrointestinale Symptome, wie zum Beispiel Durchfall, abdominaler Schmerz, Übelkeit und Erbrechen auf. Seltener werden reversible Zytopenien, Myoneuropathien oder Exantheme beobachtet (48, 52). Eine Alopezie spricht bereits für eine zeitweilige Intoxikation (52). Da die letale Dosis von Colchizin relativ niedrig ist (0,5 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht) und keine spezifische Detoxikationstherapie zur Verfügung steht (33, 80), sollten Patienten und gegebenenfalls deren Eltern auf die Notwendigkeit des sorgfältigen Umgangs mit dem Medikament hingewiesen werden. Bei der Verordnung von Colchizin ist zu beachten, dass die Substanz in Deutschland (noch) nicht für die Indikation FMF zugelassen ist und ein individueller Heilversuch mit den Patienten vereinbart werden sollte.

Prognose

Die Prognose der Patienten wird im Wesentlichen vom Auftreten der Amyloidose bestimmt. Das Risiko beträgt bei unbehandelten Patienten bis zu 60 Prozent innerhalb von vierzig Lebensjahren (30). So wurden terminale Niereninsuffizienzen nach jahrzehntelangem Verlauf, aber auch schon bei Kleinkindern beschrieben (79, 85, eigene Daten). Das chronische Leiden kann psychische Veränderungen verursachen. Patienten ohne Amyloidoseentwicklung haben vermutlich eine normale Lebenserwartung.

Molekulargenetik und Pathogenese

FMF ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Ein Dispositions-Gen für FMF wurde durch genomweite Kopplungsanalysen auf Chromosom 16 lokalisiert und 1997 identifiziert (67, 83, 84). Das zehn Exons umfassende Gen wurde „Mediterranean Fever Gene“ (MEFV), sein Translationsprodukt, also das Protein, wurde Pyrin beziehungsweise Marenostrin genannt. Inzwischen wurden mehr als 40 mit FMF assoziierte MEFV-Mutationen beschrieben (71, 87). Es handelt sich überwiegend um so genannte Missense-Mutationen, die im Protein zum Austausch eines Aminosäurerests führen. Die Mehrheit der Mutationen findet sich in Exon 10 des Gens. Für einige Varianten, wie beispielsweise für E148Q, ist umstritten, ob sie zur Entstehung der Krankheit beitragen (9, 82). Zudem gibt es auch Sequenzvarianten ohne Bedeutung für FMF, wie zum Beispiel E202Q. Bei homozygotem oder kombiniert heterozygotem Vorliegen der häufigen Mutationen M694V, M694I und M680I wurde über eine hohe Penetranz, schwere Krankheitsverläufe und ein hohes Risiko für Amyloidose berichtet (53, 57, 73, 74, 76). Darüber hinaus geht Genotyp 1 a/a des Serum-Amyloid-assoziierten Proteins (SAA) mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Nierenamyloidose unabhängig vom MEFV-Genotyp einher (13). Die Pathogenese des FMF wird derzeit erforscht. Pyrin wird überwiegend in Zellen der myelomonozytären Reihe und insbesondere in neutrophilen Granulozyten exprimiert (14). Es scheint an einem Signalübertragungsweg beteiligt zu sein, der einerseits die Sekretion von Interleukin-1b beeinflusst, andererseits an der Regulation des programmierten Zelltods beteiligt ist (69, 75). Interessanterweise fanden sich Hinweise für direkte Interaktionen mit Proteinen, die an der Pathogenese anderer autoinflammatorischer Erkrankungen wie FCU und MWS beziehungswei-se dem so genannten PAPA-Syndrom (pyrogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne) beteiligt sind (69). Im Einklang mit den bisherigen Vorstellungen zur Pathogenese stehen Berichte über Heilungserfolge bei FMF durch Knochenmarktransplantation (62). Zudem wurde gezeigt, dass die basalen CRP- beziehungsweise SAA-Serumkonzentration bei Patienten im Intervall und bei FMF-Mutationsträgern erhöht sind (27, 66, 89), und dass FMF mit anderen autoinflammatorischen Erkrankungen einhergehen kann (32, 51, 65).

Genetische Epidemiologie

FMF betrifft überwiegend Menschen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stammen. Hier finden sich in einigen Bevölkerungsgruppen sehr hohe Frequenzen von Trägern der FMF-Mutationen. So wurde ein Verhältnis von Mutationsträgern zu Nichtbetroffenen von 1 : 5 bis 1 : 16 bei sephardischen Juden, von 1 : 7 bei Armeniern und von 1 : 10 bis 1 : 5 bei Türken beschrieben (16, 70, 92). Auch bei Menschen arabischer und georgischer Herkunft werden MEFV-Mutationen häufiger gefunden. Bei Italienern und Spaniern kommen sie gelegentlich vor, bei Nordeuropäern sind sie relativ selten. Aus der Häufigkeit von MEFV-Mutationen und der Prävalenz von FMF wurde auf eine unvollständige Penetranz geschlossen (8; das heißt, nicht alle Träger der homozygoten oder kombiniert heterozygoten Anlage erkranken auch klinisch. Darüber hinaus lieferten genetische Kopplungsanalysen (4) und Fallstudien (3, eigene Daten) Hinweise für
genetische Heterogenität; es gibt also möglicherweise noch weitere, bisher unbekannte Dispositions-Gene.

Diagnostische Strategie

Die Diagnose FMF kann bei Patienten mit entsprechenden Symptomen, Familienanamnese und ethnischer Zugehörigkeit häufig klinisch gestellt werden. Zudem wurden Diagnosekriterien aufgestellt (54), deren Zuverlässigkeit allerdings dadurch eingeschränkt ist, dass sie für eine Population mit hoher FMF-Prävalenz und ohne Berücksichtigung molekulargenetischer Befunde entwickelt wurden. Bei dringendem klinischen Verdacht und in Anbetracht der relativ guten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Colchizin kann auch eine mehrmonatige probatorische Therapie erwogen werden.
Auch kommt der molekulargenetischen Diagnostik mittlerweile ein hoher Stellenwert zu (Abbildung 1: Fallbeispiel 1). Sie kann in vielen unklaren Fällen, insbesondere bei Kindern und bei Patienten mit atypischer oder unvollständiger Symptomatik die Verdachtsdiagnose bestätigen. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass in vielen Fällen nicht das gesamte MEFV untersucht werden kann, die zu vermutende genetische Heterogenität bei FMF in einem Teil der Fälle eine genetische Diagnose noch nicht erlaubt und es wegen der inkompletten Penetranz auch Personen mit homozygoten oder kombiniert heterozygoten FMF-Mutationen, aber ohne Krankheitszeichen, gibt.

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3262–3269 [Heft 48]

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Christian Timmann
Abteilung für Tropenmedizinische Grundlagenforschung
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Berhard-Nocht-Straße 74
Birsel
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Kayıt: Sal Haz 20, 2006 6:34 pm
Konum: Seligenstadt

Mesajgönderen Birsel tarih Çrş Oca 31, 2007 2:12 pm

Mittelmeerfieber, familiäres (FMF)
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OMIM 249100

Klinik

Das familiäre Mittelmeerfieber (rekurrente familiäre Polyserositis) ist ein chronisches Leiden mit Erstmanifestation im Kindesalter, das durch rezidivierendes Fieber in Verbindung mit pleuritischen, arthritischen und peritonischen Symptomen charakterisiert ist und vor allem bei arabischen und jüdisch-sephardischen, jedoch auch bei armenischen und türkischen Bevölkerungsgruppen auftritt. Die Erstmanifestation des Leidens zeigt sich in 70% der Fälle bereits vor dem 10. Lebensjahr. Unbehandelt kann eine sekundäre Amyloidose zur Niereninsuffizienz mit Todesfolge führen.

Genetik

Der Erbgang ist autosomal-rezessiv; aufgrund der hohen Heterozygotenfrequenz (bis zu 30% in einzelnen Bevölkerungsgruppen) sind pseudodominante Erbgänge nicht selten.

Die Erkrankung wird auf Mutationen im Marenostrin-/Pyrin-Gen (MEFV), das auf dem Chromosom 16, in der Region 16p13, zurückgeführt. Bei den bisher beschriebenen krankheitsassoziierten Genveränderungen handelt es sich um Missense-Mutationen und kleine Deletionen.

Indikation

- Patienten mit rezidivierenden Fieberschüben unklarer Genese, insbesondere aus o. g. Bevölkerungsgruppen

- deren Blutsverwandte

Molekulargenetische Diagnostik

Mutationsanalyse in allen 10 Exons einschließlich der Exon-/Introngrenzen des MEFV-Gens mittels PCR und DNA-Sequenzierung beider Stränge

Material: 2 ml EDTA-Vollblut (kleines Röhrchen, originalverschlossen)

Kosten: Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung (Kapitel P-Leistung)

Bearbeitungszeit: ca. 2 Wochen
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