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Deutsche Ärzteblatt- 2004

MesajGönderilme zamanı: Çrş Eki 04, 2006 6:37 pm
gönderen Birsel
52). Eine Alopezie spricht bereits für eine zeitweilige Intoxikation (52). Da die letale Dosis von Colchizin relativ niedrig ist (0,5 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht) und keine spezifische Detoxikationstherapie zur Verfügung steht (33, 80), sollten Patienten und gegebenenfalls deren Eltern auf die Notwendigkeit des sorgfältigen Umgangs mit dem Medikament hingewiesen werden. Bei der Verordnung von Colchizin ist zu beachten, dass die Substanz in Deutschland (noch) nicht für die Indikation FMF zugelassen ist und ein individueller Heilversuch mit den Patienten vereinbart werden sollte.
Prognose
Die Prognose der Patienten wird im Wesentlichen vom Auftreten der Amyloidose bestimmt. Das Risiko beträgt bei unbehandelten Patienten bis zu 60 Prozent innerhalb von vierzig Lebensjahren (30). So wurden terminale Niereninsuffizienzen nach jahrzehntelangem Verlauf, aber auch schon bei Kleinkindern beschrieben (79, 85, eigene Daten). Das chronische Leiden kann psychische Veränderungen verursachen. Patienten ohne Amyloidoseentwicklung haben vermutlich eine normale Lebenserwartung.
Molekulargenetik und Pathogenese
FMF ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Ein Dispositions-Gen für FMF wurde durch genomweite Kopplungsanalysen auf Chromosom 16 lokalisiert und 1997 identifiziert (67, 83, 84). Das zehn Exons umfassende Gen wurde „Mediterranean Fever Gene“ (MEFV), sein Translationsprodukt, also das Protein, wurde Pyrin beziehungsweise Marenostrin genannt. Inzwischen wurden mehr als 40 mit FMF assoziierte MEFV-Mutationen beschrieben (71, 87). Es handelt sich überwiegend um so genannte Missense-Mutationen, die im Protein zum Austausch eines Aminosäurerests führen. Die Mehrheit der Mutationen findet sich in Exon 10 des Gens. Für einige Varianten, wie beispielsweise für E148Q, ist umstritten, ob sie zur Entstehung der Krankheit beitragen (9, 82). Zudem gibt es auch Sequenzvarianten ohne Bedeutung für FMF, wie zum Beispiel E202Q. Bei homozygotem oder kombiniert heterozygotem Vorliegen der häufigen Mutationen M694V, M694I und M680I wurde über eine hohe Penetranz, schwere Krankheitsverläufe und ein hohes Risiko für Amyloidose berichtet (53, 57, 73, 74, 76). Darüber hinaus geht Genotyp 1 a/a des Serum-Amyloid-assoziierten Proteins (SAA) mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Nierenamyloidose unabhängig vom MEFV-Genotyp einher (13). Die Pathogenese des FMF wird derzeit erforscht. Pyrin wird überwiegend in Zellen der myelomonozytären Reihe und insbesondere in neutrophilen Granulozyten exprimiert (14). Es scheint an einem Signalübertragungsweg beteiligt zu sein, der einerseits die Sekretion von Interleukin-1b beeinflusst, andererseits an der Regulation des programmierten Zelltods beteiligt ist (69, 75). Interessanterweise fanden sich Hinweise für direkte Interaktionen mit Proteinen, die an der Pathogenese anderer autoinflammatorischer Erkrankungen wie FCU und MWS beziehungswei-se dem so genannten PAPA-Syndrom (pyrogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne) beteiligt sind (69). Im Einklang mit den bisherigen Vorstellungen zur Pathogenese stehen Berichte über Heilungserfolge bei FMF durch Knochenmarktransplantation (62). Zudem wurde gezeigt, dass die basalen CRP- beziehungsweise SAA-Serumkonzentration bei Patienten im Intervall und bei FMF-Mutationsträgern erhöht sind (27, 66, 89), und dass FMF mit anderen autoinflammatorischen Erkrankungen einhergehen kann (32, 51, 65).
Genetische Epidemiologie
FMF betrifft überwiegend Menschen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stammen. Hier finden sich in einigen Bevölkerungsgruppen sehr hohe Frequenzen von Trägern der FMF-Mutationen. So wurde ein Verhältnis von Mutationsträgern zu Nichtbetroffenen von 1 : 5 bis 1 : 16 bei sephardischen Juden, von 1 : 7 bei Armeniern und von 1 : 10 bis 1 : 5 bei Türken beschrieben (16, 70, 92). Auch bei Menschen arabischer und georgischer Herkunft werden MEFV-Mutationen häufiger gefunden. Bei Italienern und Spaniern kommen sie gelegentlich vor, bei Nordeuropäern sind sie relativ selten. Aus der Häufigkeit von MEFV-Mutationen und der Prävalenz von FMF wurde auf eine unvollständige Penetranz geschlossen (88); das heißt, nicht alle Träger der homozygoten oder kombiniert heterozygoten Anlage erkranken auch klinisch. Darüber hinaus lieferten genetische Kopplungsanalysen (4) und Fallstudien (3, eigene Daten) Hinweise für
genetische Heterogenität; es gibt also möglicherweise noch weitere, bisher unbekannte Dispositions-Gene.
Diagnostische Strategie
Die Diagnose FMF kann bei Patienten mit entsprechenden Symptomen, Familienanamnese und ethnischer Zugehörigkeit häufig klinisch gestellt werden. Zudem wurden Diagnosekriterien aufgestellt (54), deren Zuverlässigkeit allerdings dadurch eingeschränkt ist, dass sie für eine Population mit hoher FMF-Prävalenz und ohne Berücksichtigung molekulargenetischer Befunde entwickelt wurden. Bei dringendem klinischen Verdacht und in Anbetracht der relativ guten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Colchizin kann auch eine mehrmonatige probatorische Therapie erwogen werden.
Auch kommt der molekulargenetischen Diagnostik mittlerweile ein hoher Stellenwert zu (Abbildung 1: Fallbeispiel 1). Sie kann in vielen unklaren Fällen, insbesondere bei Kindern und bei Patienten mit atypischer oder unvollständiger Symptomatik die Verdachtsdiagnose bestätigen. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass in vielen Fällen nicht das gesamte MEFV untersucht werden kann, die zu vermutende genetische Heterogenität bei FMF in einem Teil der Fälle eine genetische Diagnose noch nicht erlaubt und es wegen der inkompletten Penetranz auch Personen mit homozygoten oder kombiniert heterozygoten FMF-Mutationen, aber ohne Krankheitszeichen, gibt.
Hyper-IgD-Syndrom
Klinisches Bild
HIDS wurde 1984 als Krankheitsentität beschrieben, nachdem es zuvor bereits als Ätiocholanolonfieber oder Sonderform des adulten Still-Syndroms bezeichnet worden war (90). Es manifestiert sich meistens in den ersten Lebensjahren mit Fieberschüben, die mit graduellem Rückgang des Fiebers zwischen vier und sieben Tagen andauern und alle vier bis sechs Wochen rezidivieren kann (21). Die Anfälle treten spontan auf, können aber auch durch Stress, Bagatelltraumata, chirurgische Eingriffe und Impfungen ausgelöst werden (23). Das Fieber wird in der Regel von einer zervikalen Lymphadenopathie (94 Prozent der Fälle) sowie von abdominalen Schmerzen mit Durchfall (82 Prozent) und Erbrechen (56 Prozent) begleitet. Darüber hinaus werden häufig Polyarthralgien (80 Prozent) und Arthritiden großer Gelenke (68 Prozent), Kopfschmerzen und meist makulopapulöse Exantheme (80 Prozent) festgestellt, seltener aphthöse Ulzerationen der Mund- oder Genitalschleimhaut (19, 21). Die Symptome an Gelenken und Haut klingen im Vergleich zur Fiebersymptomatik langsamer ab. Bei vielen Patienten sind Leber und Milz vergrößert.
Laborbefunde
Im Krankheitsschub des HIDS finden sich unspezifische Entzündungszeichen mit Leukozytose, CRP- und SAA-Erhöhung. Spezifischer ist eine Erhöhung der Serumkonzentration von Immunglobulin (Ig) D auf mehr als 100 IU pro mL, die in der Regel kontinuierlich besteht. Bei der Mehrzahl der Patienten liegt auch das Serum-IgA über den Normwerten (36, 49). Einschränkend muss erwähnt werden, dass insbesondere bei betroffenen kleineren Kindern auch normale IgD-Werte gefunden wurden (72) und dass auch andere Erkrankungen wie beispielsweise HIV-Infektion, Neoplasien nach Chemotherapie und auch FMF und TRAPS zu IgD-Erhöhungen führen können (6, 23, 39, 63). Die Erhöhung der Urinausscheidung von Neopterin, einem Marker für die Aktivierung der zellulären Immunantwort, kann einen Anhalt über die Krankheitsaktivität geben, wird aber ebenfalls auch bei anderen, insbesondere granulomatösen Erkrankungen gefunden (22). Eine Erhöhung der Mevalonsäureausscheidung im Urin lässt sich nur bei einem Teil der Patienten nachweisen (29).
Therapie
Für HIDS gibt es derzeit keine gesicherte Therapie. Auch die symptomatische Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika ist nur selten wirksam (21). Therapieversuche mit Glucocorticoiden, intravenöser Gabe von Immunglobulinen, Colchizin, Ciclosporin und Thalidomid zeigten in Einzelfällen Erfolge, nicht aber in Patientenkollektiven (21, 24). Eine erste kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Statinen ergab bei fünf von sechs Patienten eine Abnahme der Fieberdauer (78). Eine andere neue Therapieform mit dem TNFa-Antagonisten Etanercept, die auf eine Unterbrechung inflammatorischer Zytokinwirkungen zielt, zeigte gute Wirksamkeit bei einer kleinen Patientenzahl (81). Therapieversuche sollten möglichst im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen.
Prognose
HIDS-Patienten haben meist lebenslang Krankheitsepisoden, die allerdings in ihrer Frequenz häufig abnehmen oder auch über Jahre ausbleiben können. Eine Assoziation mit dem Auftreten von Amyloidosen ist bisher nicht beschrieben; die Arthritiden gehen in der Regel nicht mit Destruktionen einher (21).
Molekulargenetik und Pathogenese
Ausgehend von der Beobachtung einer erhöhten Ausscheidung von Mevalonsäure bei Erkrankten wurden Mutationen im Mevalonsäurekinase-Gen (MVK) als Ursache des HIDS identifiziert (20, 43). Das Enzym ist neben der HMG-CoA-Reduktase an der Cholesterinbiosynthese beteiligt. Seine Aktivität ist bei HIDS auf 1 bis 15 Prozent verringert und nimmt in Fieberepisoden weiter ab (42, 43). Die molekulare Pathogenese der Krankheitserscheinungen ist noch unbekannt. Bislang sind mehr als 20 krankheitsverursachende Mutationen beschrieben, die sich auf zehn der elf Exons des MVK-Gens verteilen (71). Am häufigsten ist V377I, sie wurde bei 80 Prozent der Patienten homozygot oder kombiniert heterozygot mit anderen Mutationen festgestellt (15).
Weitere, seltenere Mutationen im MVK-Gen, die eine noch stärkere Verringerung der Enzymaktivität auf weniger als 0,5 Prozent bewirken, können homozygot oder kombiniert heterozygot das schwere Syndrom der Mevalonazidurie (Mevalonatkinasemangel) verursachen (40, 41). Hier zeigen sich neben periodischem Fieber frühe Wachstumsstörungen, zerebelläre Ataxie, Katarakte und retinale Dystrophien (41). Während die Mutationen bei HIDS über das gesamte Protein verteilt sind, liegen die Mutationen bei der Mevalonazidurie überwiegend im carboxyterminalen Anteil der Mevalonatkinase (15, 40).
Genetische Epidemiologie
HIDS wird wie FMF autosomal rezessiv vererbt. HIDS wurde bisher bei Patienten nordeuropäischer Herkunft beschrieben. Die Häufigkeit von Trägern der genetischen Anlage wurde bei Niederländern auf 1 : 65 geschätzt (44).
Diagnostische Strategie
HIDS manifestiert sich fast ausnahmslos schon früh in der Kindheit (Abbildung 2: Fallbeispiel 2). Die Kombination der typischen Symptome während der Fieberepisoden und der mehrfache Nachweis einer Erhöhung von IgD, oft auch von IgA, erlauben häufig eine klinische Diagnose. Diese sollte durch eine molekulargenetische Untersuchung abgesichert werden. Die Bestimmung der Mevalonsäureausscheidung im Urin ist nur zur Abgrenzung gegen Mevalonazidurie geeignet, da sich beim HIDS häufig nur gering erhöhte Werte nachweisen lassen (23).
TumornekrosefaktorRezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom
Klinisches Bild
TRAPS wurde ursprünglich als „familial Hibernian fever“ bei einer irischen Familie beschrieben (91). Die Patienten zeigen meist lang andauernde Episoden mit wechselnden fieberhaften Temperaturen (Tage bis einige Wochen), die von lokalisierten Myalgien, einem erythematösen Exanthem und Konjunktivitis mit periorbitalen Ödemen begleitet werden (58, 86). Zudem treten abdominale Schmerzen mit Koliken, Durchfall und Erbrechen auf. Ursache der Myalgien ist vermutlich eine monozytäre Fasziitis (46). In Einzelfällen wurden eine kutane Kleingefäßvaskulitis und Pannikulitis nachgewiesen (50). TRAPS-Patienten entwickeln häufig eine Amyloidose mit meist renaler, seltener auch hepatischer Beteiligung (59).
Laborbefunde
Im Krankheitsschub finden sich bei TRAPS wie auch bei anderen Fiebersyndromen unspezifische Entzündungszeichen (58). Zudem ist meist die Serumkonzentration des löslichen TNF-Rezeptors (sTNFR) auf unter 1 ng pro mL verringert (60). IgA- und IgD-Spiegel im Serum sind häufig erhöht, IgD bleibt aber in der Regel unter 100 IU pro mL (58).
Behandlung
Patienten mit TRAPS sprechen auf eine Therapie mit höher dosierten Glucocorticoiden an (Einzeldosen von mehr als 20 mg Prednison). Die Wirkung unterliegt allerdings einer gewissen Toleranzentwicklung (58). Ein Therapieansatz, der die vermutete Pathogenese berücksichtigt, besteht in der subkutanen Gabe des TNFa-Antagonisten Etanercept. Eine Wirksamkeit wurde bisher in kleinen Patientenkollektiven gezeigt. So ließen sich Fieberschübe unterbrechen, und die Glucocorticoiddosis konnte reduziert werden (25, 45). Abzuwarten bleibt, ob durch eine Etanerceptbehandlung die Amyloidose positiv beeinflusst wird; über eine Wirkung im Einzelfall wurde berichtet (26).
Da Ergebnisse von kontrollierten Studien nicht vorliegen und Etanercept zur Behandlung des TRAPS in Deutschland noch nicht zugelassen ist, erscheint es sinnvoll, Behandlungsversuche zurzeit nur im Rahmen von Studien durchzuführen. Die zahlreichen Kontraindikationen und unerwünschten Wirkungen von Etanercept sind hier zu beachten (5).
Prognose
Die Prognose der TRAPS-Patienten wird wesentlich von der Entwicklung einer Amyloidose bestimmt. Es wurden für TRAPS-Patienten aus verschiedenen Familien sehr unterschiedliche Risiken (5 bis 100 Prozent) für Amyloidose beschrieben (59, 60).
Molekulargenetik und Pathogenese
Bei TRAPS handelt es sich um eine autosomal dominante Erkrankung. Zunächst wurde das Suszeptibilitäts-Gen auf Chromosom 12 lokalisiert (61, 64), später wurden Mutationen im TNF-Rezeptor-Superfamilie-1A-Gen (TNFRSF1A), das für den p55-TNF-Rezeptor kodiert, als ursächlich für die Erkrankung identifiziert (60). Bislang wurden etwa 40 Mutationen beschrieben (71), die vier der zehn Exons betreffen und die überwiegend in den Abschnitten der Gene liegen, die für die ersten beiden extrazellulären Domänen des Rezeptors kodieren (31). Als Pathomechanismus wird eine gestörte Abspaltung der TNF-Rezeptoren von der Zelloberfläche („shedding“) mit verringerten sTNFR-Serumspiegeln diskutiert (1, 60). Die Anreicherung von Rezeptoren soll dann eine übermäßige Aktivierung der inflammatorischen TNF-Signalübertragung bewirken (60). Allerdings wurden für manche Mutationen keine reduzierten sTNFR-Spiegel nachgewiesen (31), und bei einigen Familien mit der klinischen Diagnose TRAPS und verringerten sTNFR-Spiegeln wurden keine TNFRSFA1-Mutationen gefunden (2), was für das Vorliegen von genetischer Heterogenität bei TRAPS spricht.
Genetische Epidemiologie
TRAPS ist selten. Bisher wurde es überwiegend bei Familien nordeuropäischer Abstammung beschrieben.
Diagnostische Strategie
Da TRAPS dominant vererbt wird, tritt das familiäre Auftreten oft deutlich hervor (Grafik 2: Fallbeispiel 3). Meist kommt die Erkrankung in mehreren Generationen vor. Dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass sowohl Neumutationen, als auch unvollständige Penetranz das charakteristische Bild der familiären Erkrankung verwischen können. Die Bestimmung des löslichen TNF-Rezeptors ist mit diagnostischen Unsicherheiten behaftet, da dieser Wert bei einem Teil der TRAPS-Patienten normal ausfallen kann, bei einigen anderen systemisch-entzündlichen Erkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis ebenfalls erhöht gefunden wird und bei Patienten mit eingetretener Nierenschädigung unzuverlässig ist (2, 18). Insgesamt bietet die molekulargenetische Untersuchung den zuverlässigsten Nachweis für TRAPS.

Manuskript eingereicht: 2. 3. 2004, revidierte Fassung angenommen: 24. 6. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3262–3269 [Heft 48]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Christian Timmann
Abteilung für Tropenmedizinische Grundlagenforschung
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Berhard-Nocht-Straße 74
20359 Hamburg
E-Mail: timmann@bni.uni-hamburg.de


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